Simplici va ser elegit papa el 3 de març de l'any 468, a la mort del papa Hilari, i va haver de fer front a molt serioses dificultats tant a l'Orient com a l'Occident. A l'Orient es va trobar que hi havia bisbes monofisites a les seus d'Antioquia, Alexandria i Jerusalem, i que l'emperador Basilisc va mostrar la seva complaença per aquest fet amb un decret que els afavoria. El Papa va protestar en va, i més endavant, en el cas del tripijoc entre l'ortodòxia i el monifisisme, eludint Calcedònia, tampoc no van servir de res les seves protestes, però va quedar clar que ell complia la seva obligació i sortia sempre en defensa de la veritable fe. A l'Occident va haver de ser testimoni de la completa invasió de l'Imperi occidental pels bàrbars i de la supressió de l'Imperi. Malgrat això, el Papa va continuar mostrant la seva preocupació per les esglésies. A Roma, va reparar les esglésies destrossades pels bàrbars i va reorganitzar el servei de les basíliques. Va morir el 10 de març de l'any 483.